Yükleniyor...
Neredesiniz? :  Ana Sayfa  >  Çocuk Gastroenteroloji ve Metabolizma Hastalıkları  >  Lipoprotein Metabolizması

Lipoprotein Metabolizması

Ekleyen:   /   16 Mayıs 2012  /   Yorum Yok

Lipitler plazmada lipoproteinler üzerinde taşınırlar. Lipoprotein metabolizması genel olarak üç ana yolakta toplanır.

1.    İntestinal (eksojen) yolak: Diyetle alınan trigliseritler (TG) ve kolesterol ile bilier yolla atılan kolesterolün şilomikron olarak taşınmasıdır. Kapiller endotel hücrelerin yüzeyinde bulunan lipoprotein lipaz (LPL) (kofaktörü: Apo C-II) şilomikronlardaki trigliseritleri hidrolize ederek kas ve yağ dokusu tarafından alınacak serbest yağ asitleri haline çevirir. Geride kalan şilomikron artıkları karaciğerde LDL (düşük dansiteli lipoprotein) reseptörleri tarafından alınır. İçindeki kolesterol safra asitleri ve lipoprotein biyosentezi için kullanılır ve LDL reseptörlerinin ve kolesterol biyosentezinin azalmasına neden olur.

2.    Hepatik (endojen) yolak: TG’ler ve kolesterol karaciğerden VLDL (çok düşük dansiteli lipoprotein) olarak salınır. Kas ve yağ dokusunun kapillerlerinde LPL ile hidrolize edilerek serbest yağ asitleri bu dokulara alınır. Geri kalan IDL ya LDL reseptörleriyle karaciğere alınır ya da LDL’ye çevrilir. Karaciğer ve diğer dokular LDL reseptörleri aracılığıyla LDL’yi alırlar.

3.    Ters kolesterol transportu: Hücrelerden esterifiye olmayan kolesterolün plazmaya alınması, HDL’ye (yüksek dansiteli lipoprotein) aktarılması, LCAT enzimi ile esterifiye kolesterole çevrilmesi, kolesterol ester transfer protein ile VLDL’ye aktarılmasıdır. HDL de kolesterol esterlerini karaciğere taşıyabilir.

HİPERLİPİDEMİLİ ÇOCUĞA KLİNİK YAKLAŞIM:

Öykü: Öyküde çocuğun beslenmesi sorgulanmalıdır. Daha iyi olan yöntem ise, ayrıntılı diyet listesinin istenmesi ve aldığı enerji, yağ ve kolesterol miktarının hesaplanmasıdır.

Ailede (anne, baba, büyükebeveynler) vasküler hastalık varlığı sorgulanmalıdır. 60 yaşın altında anjina, myokard enfarktüsü, anjiyo veya “by-pass” geçirme öyküsü, inme ve geçici iskemik atak gibi serebrovasküler olaylar, periferik vaskuler hastalık, dislipidemi, diabet, obesite ve hipertansiyon varlığı sorgulanmalıdır. Hastanın öyküsünde de kardiovaskuler hastalık (göğüs ağrısı, aritmi, çarpıntı, enfarktüs, anjio, “by-pass”), serebrovaskuler olay, pankreatit (tekrarlayan karın ağrısı veya yağlı yiyeceğe intolerans) öğrenilmelidir. Ayrıca hastanın lipit düşürücü olarak kullandığı ilaçlar, oral kontraseptif kullanımı, sigara alışkanlığı da araştırılmalıdır. Hastada bulunabilecek ve hiperlipidemiye neden olabilecek diğer hastalıklar (obesite, karaciğer, böbrek hastalığı, diabet, hipertansiyon) da sorulmalıdır (Tablo I).

Tablo: Sekonder hiperlipidemi nedenleri

İlaç kullanımı Östrojen, oral kontraseptif, steroid, tiazid diüretikleri, b blokerler, retinoik asit
Alkolizm
Endokrinopati Hipotiroidizm, kötü kontrollü diabet, Cushing sendromu, lipodistrofi
Metabolik sendrom: En sık nedenAbdominal obesiteİnsülin direnci, diabetHipertansiyonLipid anormallikleri: TG á, HDL-C â
Depo hastalıkları Glikojen depo hastalığı, kolesterol ester depo hastalığı, sfingolipidozlar
Nefrotik send, kronik böbrek yetmezliği
Kolestaz, hepatosellüler bozukluklar

 

            Fizik inceleme: Tüm hastalarda büyüme geriliği ve obesite açısından antropometrik değerlendirme yapılmalıdır. Obesite için vücut kütle indeksi hesaplanmalıdır. Tendinoz, planar ve tuberoz ksantomlar için cilt ayrıntılı olarak incelenmelidir. Göz kapaklarında da ksantelesma varlığı aranmalıdır. Ayrıca göz ve gözdibi incelemesi de katarakt, lipemia retinalis ve retinal damarlarda ateroskleroz varlığı açısından yapılmalıdır. Periferik ve santral vaskuler hastalık için periferik nabızlar muayene edilmeli, ayrıntılı nörolojik bakı da yapılmalıdır. Tüm hastaların hipertansiyon açısından kan basıncı ölçümü, tiroid hastalıkları için tiroid palpasyonu yapılmalıdır. Ayrıca hepatosplenomegali aranmalıdır.

           İlk başvuruda yapılması önerilen testler: Açlık lipit profili (total kolesterol, trigliserit, LDL ve HDL kolesterol), açlık kan şekeri (hastada diabet varsa Hb A1c), BUN, kreatinin, ürik asit, idrar analizi, karaciğer enzimleri, total protein, albumin, tiroid fonksiyon testleri ilk başvuruda rutin olarak yapılması önerilen testlerdir. Bazı merkezlerde koroner kalp hastalığı riskini tahmin edebilmek için başvuruda Apo B ve Apo A-I ölçümü de yapılmaktadır. Apo B: Aterojenik Apo B içeren partikülleri gösterir, Apo B / Apo A-I oranı 1’den küçük ise vasküler hastalık riski artmış anlamına gelmektedir.

HİPERLİPOPROTEİNEMİLER:

            Hiperlipidemiler, plazmada artan lipit ve lipoprotein tipine göre sınıflandırılırlar (Tablo II).

Tablo: Genetik hiperlipidemi tipleri (Friedrickson sınıflaması, 1967)

 

Fenotip

Lipoprotein analizi

Kan lipitleri

Şilomikron

VLDL

IDL

LDL

Kolesterol

TG

Tip I Familial şilomikronemi

++

â

+

+++

Tip IIa Familial hiperkolesterolemi

N

++

++

N

Tip IIb Familial kombine hiperkolesterolemi

++

N / +

++

++

++

Tip III            Familial disbetalipoproteinemi

+

+

++

â

++

++

Tip IV Familial hipertrigliseridemi

++

N / â

+

++

Tip V Mikst hiperlipidemi

++

++

â

+

++

Tip I (Familial şilomikronemi):

Lipoprotein lipaz aktivitesi azalmıştır ya da yoktur. Çok daha nadir olarak aktivatör apo C-II’nin yokluğu sebep olur. Her iki durum da OR geçişlidir ve 1/1 000 000 sıklıkta görülür. Şilomikron ve VLDL hidrolizi olmaz ve plazmada birikir. Açlık plazma TG düzeyleri 1000 mg/dL’nin üzerindedir. Özellikle yemek sonrası plazma TG yüksekliği belirgindir (>10000 mg/dL). Hastanın plazması bir gece buzdolabında bekletildiğinde süte benzer bir krema oluşur. Tekrarlayan pankreatit ve eruptif ksantomlarla karakterize bir hastalıktır. Ağır hipertrigliseridemili hastalarda kseroftalmi, hepatosplenomegali, lipemia retinalis ve nörolojik semptomlar görülebilir.

Tedavide asıl amaç şilomikron oluşumunu azaltmaktır. Bunu için diyetteki yağın kısıtlanması gerekir. İnfant döneminde orta zincirli TG “medium chain triglyceride (MCT)” kullanılır. MCT ince barsaktan direkt portal vene geçtiğinden şilomikron transportu gerekmez.Sekonder nedenler de ortadan kaldırılmalıdır. Günlük verilmesi gereken yağ 20 gram gibi az bir miktardır.Günlük yağ tüketiminde çoklu doymamış yağ asitleri kullanılması esansiyel yağ asitleri açığını kapatır. Balık yağı da etkili olabilir. Çocukların büyümelerinin izlenmesi ve vitamin yetersizlikleri oluşmaması için yağda eriyen (A, D, E, K) vitaminlerin diyete eklenmesi gerekmektedir.

Monogenik hiperkolesterolemi nedenleri:

Genetik bozukluğa bağlı hiperkolesterolemi altı grupta toplanabilir.

Tablo: Genetik bozukluğa bağlı hiperkolesterolemi nedenleri

Hiperkolesterolemi tipi Açıklama
  1. 1.    Familial hiperkolesterolemi (FH)
LDL reseptör defekti
  1. 2.    Familial ligand defektif Apo B-100
LDL reseptörünün ligandı olan Apo B-100 defektlidirOD geçişli, heterozigot FH’den ayırt edilemezSıklık: 1/ 700
  1. 3.    Heterozigot FH3
  1. 4.    Otozomal resesif hiperkolesterolemi
LDL reseptörünün hepatosite endositozu defektifHomozigot – heterozigot FH arası bir tablo görülür
  1. 5.    Sitosterolemi
OR geçişliBitki sterollerinin ince barsaktan aşırı emilimiKolesterol yüksekliği ve koroner kalp hastalığı gelişirTanı: Serumda sitosterol ölçümüTedavi: Ezetimibe
  1. 6.    Kolesterol 7-a-hidroksilaz eksikliği

Tip IIa (Familial hiperkolesterolemi – FH):

Hastalık Muller tarafından 1939’da tanımlanmıştır. “Hiperkolesterolemi, ciltte ksantomlar ve koroner hastalığa yatkınlık” triadı olarak tanımlanmıştır. FH, LDL reseptörlerinde mutasyon sonucu gelişir. Normalde LDL-C hücre membranından geçemez ve LDL reseptörleri tarafından alınarak hücre içine sokulur. LDL reseptöründe bozukluk olması durumunda bu fonksiyon gerçekleşemez. FH, otozomal dominant geçişli bir hastalıktır. LDL reseptörünün genindeki her iki allelde de mutasyon varsa homozigot, bir allelde mutasyon varsa heterozigot FH ortaya çıkar (Tablo IV). Homozigot FH’de LDL reseptör aktivitesi normalin %0-25’i arasında bulunur. LDL reseptör geninde 900’den fazla mutasyon tanımlanmıştır. Heterozigot FH 1/500 sıklıkta görülür ve bu nedenle en sık görülen metabolik hastalıklardan biri olarak kabul edilmektedir.

Homozigot FH’de doğumdan itibaren kolesterol yüksektir. Beş altı yaşlarında planar, tendinoz, palmar ksantomlar ortaya çıkar. Ayrıca, korneal, mitral ve aortik ksantomlar da görülür.

Aile öyküsü önemlidir, her iki ebeveynde de erken koroner hastalık görülebilir. Tedavi edilmeyen homozigot FH olguları genellikle erişkin yaşa gelemeden kaybedilirler.

Tablo: Familial hiperkolesterolemi tipleri ve özellikleri

Sıklık

Plazma kolesterol düzeyi (mg/dL)

Ksantomların ortaya çıkma yaşı

Koroner hastalık ortaya çıkma yaşı

Heterozigot

(Bir allelde mutasyon)

1 / 500

230 – 500

2. dekat (%15)

30 yaş: %25

50 yaş: %50

60 yaş: %85

Homozigot

(İki allelde mutasyon)

1 / 1 000 000

500 – 1200

5-6 yaşlar

< 10 yaş

Hiperkolesterolemi tedavisi:

a. Diyet tedavisi:

Temel prensip diyetle total – sature yağ ve kolesterolün az verilmesidir. Bu, hem postprandial lipemiyi hem de LDL reseptör indüksiyonunu önler. Diyet programı yaşam boyu sürer ve eğitimli diyetisyenler tarafından düzenlenmelidir. Bu amaçla basamak I ve II diyet uygulanır (Tablo V). Üç ay süre ile I. basamak tedaviye rağmen istenilen hedefe ulaşılamadıysa II. basamak beslenme tedavisine başlanır. Bu diyete ek olarak vitamin E ve C desteği önerilmemektedir. Bu desteklerin koroner arter hastalığı riskini azalttığı gösterilememiştir. Yağ alımı, özellikle doymuş yağ asitleri tüketimi azaltılmalı ve tekli ve çoklu doymamış yağ asitleri tüketilmelidir. Kolesterol absorpsiyonunun önlenmesi için bitki sterolleri verilebilir. Hasta obes ise (TG yüksekliği ve diabet de varsa) kilo vermelidir. Bu amaçla diyete ek olarak egzersiz (>3 kez/hafta, 30 dk) önerilmektedir.

Tablo: Hiperkolesterolemilerde diyet tedavisi

Birinci basamak

İkinci basamak

Total yağ

Total enerjinin %30’u

Aynı

Sature YA

< %10

< %7

Poliansature YA

> %10

Aynı

Monoansature YA

Geri kalan

Aynı

Kolesterol

< 300 mg/g

< 200 mg/g

b. İlaç tedavisi:

“National Cholesterol Education Program (NCEP)” tarafından tedavi ilkeleri yayınlanmıştır.> 10 yaşta olan çocuklarda 6 aylık diyet tedavisine rağmen:

  1. LDL-C > 190 mg/dL
  2. LDL-C > 160 mg/dL ve ailede 55 yaşından önce koroner kalp hastalığı olması veya risk faktörlerinden en az ikisinin pozitif olması durumunda ilaç tedavisi başlanması önerilmektedir.

Heterozigot FH hastaları genellikle yüksek doz HMG-CoA reduktaz inhibitörlerine (statinler) yanıt vermektedir. Statinler aktif karaciğer hastalığı olanlara, gebelik döneminde ve emziren annelerde kontrendikedir. Çocuklarda düzenli olarak karaciğer enzimleri ve CK düzeyi kontrol edilmelidir. Karaciğer enzimlerinin 3 kata kadar yükselmesine izin verilebilir. Çocukluk yaş grubunda nikotinik asit ve fibratlar; safra asit bağlayıcılar ve statinler kadar sık kullanılmamaktadır. Safra asit bağlayıcılar tadı kötü olduğundan genellikle çocuklar tarafından tolere edilememektedir. Nikotinik asit özellikle akut pankreatit gelişme riski taşıyan ve diyete rağmen TG düzeyi çok yüksek seyreden hastalarda kullanılmaktadır. Homozigot FH hastaları da yüksek doz HMG-CoA inhibitörleri ve nikotinik asit tedavisinden kısmen yarar görür. Bu tedavi VLDL’yi ve bundan üretildiği için LDL-C’ü azaltır.

Kolesterol absorpsiyon inhibitörleri de tedavide kullanılmaktadır. Ezetimibe, düşük oranda yan etki ve etkinliğinin iyi olması nedeniyle tercih edilmektedir. Ezetimibe, enterositlerden sterol emilimini bloke ederek etki gösterir ve plazma LDL-C düzeyini düşürür. Ezetimibe’in çocuklarda tek başına kullanıldığında etkin olduğunu gösteren geniş kapsamlı klinik çalışmalar yoktur. Doz 10 mg/gündür.

Toplam 947 hastayı içeren (8-18 yaş) 22 araştırmanın (8’i randomize kontrollü çalışma) toplu olarak incelendiği meta-analiz çalışmasında kullanılan tüm statin grubu ilaçların (median tedavi süresi 27 hafta) LDL-C’ü düşürdüğü saptanmıştır. Ancak kolesterolü düşürme oranının ilaca ve doza bağımlı olarak değiştiği görülmüştür. Tüm statinlerin ortalama LDL-kolesterolü düşürme miktarı %32 (76 mg/dL) bulunmuştur. LDL-C’ü en fazla düşüren iki ilaç atorvastatin (4 hafta 10 mg, devam dozu: 40 mg/gün) ve simvasatin (8 haftada bir artırarak 10-40 mg/gün) ve LDL-C’ü en az düşüren ise pravastatin (20-40 mg/g) olarak saptanmıştır. Statinler trigliseritleri ortalama %2.99 oranında düşürmekte ve HDL-C’ü ortalama %3.36 oranında artırmaktadır. Karotis intima media kalınlığının da ölçüldüğü araştırmalarda statin tedavilerinin bu kalınlığı azalttığı saptanmıştır. Statin tedavilerinin büyüme ve seksuel maturasyon üzerine olumsuz etkisi saptanmamıştır. Yan etkiler statin tipi ve dozuyla ilişkili bulunmamıştır. En sık görülen yan etkiler baş ağrısı, karın ağrısı, miyalji, enfeksiyonlar ve grip benzeri tablodur. Biyokimyasal parametrelerde ise, kreatin kinaz bazı statin tedavilerinde 8 hafta sonra az miktarda artmakta, AST ve ALT düzeylerinde belirgin bir bozulma görülmemektedir. Erişkinlerde statin tedavisi ile rabdomyoliz sıklığı 3/100 000/yıldır. Kolesterol bir çok hormonun öncülüdür, ancak statin tedavileriyle genel olarak hormon düzeylerinde önemli değişiklik oluşmadığı saptanmıştır.

c. LDL aferez:

Homozigot FH tedavisinde LDL aferezi son yıllarda en fazla tercih edilen tedavi yöntemlerinden biridir. Bu yöntemle LDL ve VLDL selektif olarak plazmadan temizlenebilmektedir. Tüm homozigot FH hastalarında ve LDL-C düzeyi >300 mg/dL olan (veya LDL-C >200 mg/dL ve koroner kalp hastalığı olan) heterozigot FH’de endikedir. Beraberinde diyet tedavisi ve en az iki farklı grup kolesterol düşürücü ilaç kullanılması da önerilmektedir. Aferez 1-3 haftada bir yapılmaktadır.

d. Diğer tedavi yöntemleri:

LDL aferezinin etkisiz olduğu hastalarda karaciğer transplantasyonu gündeme gelebilir. Ancak immunsupresyon nedeniyle yan etki sıktır, rejenksiyon riski vardır ve LDL aferezi gibi daha pratik bir yöntem mevcuttur. İleal “by-pass”, portokaval şant, biliyer diversiyon gibi ameliyatların komplikasyonu çok ve etkinliği azdır. Bu nedenle günümüzde uygulanmamaktadır. HDL (rekombinant Apo A-1) infüzyon tedavisi çalışma aşamasındadır. Farklı doz ve sürelerde HDL infüzyonu yapılan hastalarda aterom plaklarında incelme olduğu, endotel disfonksiyonunun düzeldiği görülmüştür.

Kan kolesterol taraması:

“NCEP’s Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescent”, 1992 yılında kolesterol taraması ile ilgili kılavuz yayınlamıştır (Tablo VI). Tarama genellikle 5 yaşından sonra önerilmektedir. 2 yaşından küçük çocuklarda büyüme ve merkezi sinir sistemi maturasyonu hızlı olduğundan diyette yağ veya kolesterol kısıtlaması önerilmemektedir.

Tablo: Çocuklarda kolesterol taraması ve sonuçlara göre önerilen uygulamalar.

Kategori Total kolesterol (mg/dL) LDL-C (mg/dL) Öneri
Normal

<170

<110

5 yıl içinde kontrol
 Sınırda

 

170-199

 

110-129

Birinci basamak diyetRisk faktörlerinin değerlendirilmesiBir yıl sonra kontrol
 Yüksek

 

> 200

 

> 130

Sekonder nedenlerin ekarte edilmesiAile taramasıBirinci basamak diyetİkinci basamak diyet

Tip IIb (Familial kombine hiperlipidemi – FKH):

Plazma LDL-C ve TG düzeyinin orta derecede yükseldiği, OD geçişli, toplumda en sık görülen (1/200) lipoprotein metabolizma bozukluğudur. Koroner kalp hastalığı için risk faktörüdür. Obes erişkinlerin %30’unda metabolik sendrom görülür ve bu grubun da 2/3’ünde FKH ortaya çıkar. Altta yatan metabolik bozukluk Apo-B- içeren lipoproteinlerin hepatik üretiminin fazla olmasıdır. Yemek sonrası trigliseridden zengin lipoprotein klerensi gecikmiş ve karaciğere serbest yağ asitleri akışı artmıştır. Tedavinin en önemli basamağı yaşam tarzının değiştirilmesidir. Diyette trans ve sature yağ asidi ve basit şeker alımı azaltılmalıdır. Diyetle sebze ve meyve alımı artırılmalı ve her gün egzersiz yapılmalıdır. Bu tedaviyle genellikle TG düzeyleri normale döner. LDL-C ise %10-15 azalır.

Tip III (Familial disbetalipoproteinemi)

“Geniş beta hastalığı” olarak da adlandırılır. Apo E gen mutasyonu sonucu ortaya çıkar. Şilomikron artıkları ve IDL partiküllerinin plazmada birikmesiyle karakterize nadir bir hastalıktır. Lipoprotein elektroforezinde b-VLDL artışı ile karakterizedir. Hastalarda kardiyovasküler risk yüksektir. Klinik olarak diz ve dirseklerde tuberoz ksantomlar (limon büyüklüğüne kadar varan), avuç içi ve parmaklardaki çizgilerde portakal rengi veya sarı renkte çizgilenme şeklinde ksantomlar hastalık için patognomoniktir. Bu ksantomların yokluğunda lipid profili olarak tip IIb ve tip V’ten ayırt edilemez. Diyet tedavisinde iyi cevap verir. Diabet, obesite gibi diğer bozukluklar da düzeltilmelidir.

Tip IV (Familial hipertrigliseridemi)

Korneal arkus, ksantoma ksantelezma gibi klinik bulgular yoktur. Erişkin çağa kadar genellikle bulgu vermez. Metabolik defekt VLDL ‘nin karaciğer tarafından fazla yapılmasıdır. Genetik nedeni bilinmemektedir. Trigliseridlerin açlık plazma konsantrasyonları 200-500 mg/dL arasındadır. Yemek sonrası plazma trigliseridleri 1000 mg /dL’yi aşabilir. Bu hastalarda alkol alımı hipertrigliserideminin güçlü bir uyarıcısıdır. Koroner arter hastalığı ile ilişki tip IIb kadar güçlü değildir. Rutin inceleme sırasında TG düzeyi yüksekliği tesadüfen tespit edilir.

Bu grup hastalar için tedavide asıl amaç endojen TG üretimini azaltmaktadır. Hastaların normal kiloya gelmesi sağlanmalı ve rafine karbonhidrat (basit şekerler) alımı sınırlandırılmalıdır. Enerjinin %45‘i kompleks karbonhidratlardan sağlanmalıdır (kuru baklagiller ve kepekli ekmek gibi).

Tip V  (Mikst hiperlipidemi)

Nadirdir. Biyokimyasal olarak daha çok tip IV hiperlipidemiye benzer. TG sentezi artmıştır. Genetik olarak tip IV’den farklıdır. Şilomikron ve VLDL klerensinde azalma vardır.VLDL karaciğer tarafından fazla yapıldığında genellikle sonuç olarak ağır hipertrigliseridemi ortaya çıkar. Familial olabileceği gibi sekonder olarak da görülebilir (obesite, diabet, alkol, ilaçlar).

Facebook Twitter Email

Bir Cevap Yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

Bu yazı da ilginizi çekebilir...

antenatal1

Antenatal Glukokortikoid Maruziyeti Ve Uzun Dönemde Aortik Fonksiyonlarda Ve Glukoz Metabolizmasındaki Değişiklikler

Devamını Oku →